이미지 확대보기NK세포는 면역세포의 일종으로, 효소를 분비해 타겟 세포를 죽이는 역할을 한다. NK세포는 B세포, T세포와 같은 과에 속하는 림프구다. 선천성 면역체계의 세포독성 세포로 체내에서 순환해 감염된 세포와 암세포를 찾아낸다.
NK세포는 '자연적으로' 세포 독성을 갖고 있기 때문에 '자연살해세포'라고도 불린다. 세포 독성 T 세포와 달리 활성화되기 위해 항원 노출이 필요하지 않다.
NK세포의 주요 기능은 감염된 숙주 세포를 파괴해 신체 내 감염 확산을 억제하고 낯선 표면 항원을 가진 암세포를 찾아서 죽이는 것이다. 기전이 T세포와 유사해 과거에는 T세포 중 하나로 보기도 했다.
NK세포는 비정상적인 세포를 만나면 세포독성 과립을 분비해 세포를 파괴하고 체내 감염이나 질병의 확산을 제한한다. 타인의 세포가 침입할 경우 T세포와 NK세포 모두 외래 세포를 공격하지만, T세포는 작은 펩타이드 분자에 반응하는 TCR(T cell receptor)을 통해 예민하게 반응해 면역 기동을 일으킬 수 있으며 기억 기능을 가지고 있다.
항원을 인지한 수지상세포(Dendritic Cells)가 사이토카인과 표면 항원을 통해 T세포를 활성화하면 CD4 T세포는 사이토카인을 분비해 전신적으로 T세포 증식을 유도하고 다른 면역세포들을 끌어들인다.
이후 자극을 받은 T세포는 CD8 T세포가 되어 다른 세포를 죽일 수 있는 인터페론 같은 사이토카인을 분비한다. 이 중 일부는 기억을 보관한 채 최소 3개월에서 최대 1년 반까지 생존한다.
반면 NK세포는 몸 전체를 돌아다니며 감염된 세포와 암세포를 찾아내는 면역 파수꾼이라고 말할 수 있다. NK세포는 몸 전체에 널리 퍼져 있으며 조직 대부분에 존재한다. 특히 혈류는 물론 자궁, 폐, 간 등에서도 높은 농도로 발견된다. NK세포는 골수, 림프절, 비장 또는 편도선의 줄기 세포에서 발생하며 성숙한 NK세포는 인체 순환 백혈구의 약 5~20%를 차지한다.
NK세포는 바이러스 감염으로부터 신체를 보호하는 세포독성 세포다. 암세포나 감염된 숙주 세포를 만나면 감염된 세포의 신호에 반응해 세포독성 과립을 분비한다. 이 과립에는 감염된 세포의 세포사멸을 자극하기 위해 함께 작용하는 퍼포린과 그랜자임 등이 포함되어 있다.
퍼포린은 표적 세포의 세포막에 구멍을 형성하는 단백질이다. 그랜자임은 이 구멍을 통해 표적 세포로 들어가는 효소다. 그랜자임은 감염된 세포 내부로 침투해 카스파제라는 세포 사멸 효소를 활성화시켜 세포를 파괴한다. 이 과정에서 바이러스는 숙주 세포와 함께 제거된다.
만약 NK세포가 표적 세포에 대해 퍼포린만 사용한다면 바이러스가 탈출해 다른 세포를 감염시킬 수 있다. 따라서 NK세포가 퍼포린과 그랜자임을 함께 사용하는 것은 매우 정교한 생체 메커니즘이라고 할 수 있다.
NK세포는 체내의 암세포도 공격해 파괴한다. NK세포는 체내를 순환하면서 다른 세포들과 끊임없이 접촉하는데 이 때 감염 세포나 비정상적인 세포는 NK세포가 세포독성 과립을 방출하도록 유도한다. 다만 '건강한 자가 세포'를 죽이지는 않는다.
NK세포는 세포 표면에 있는 다양한 분자들에 의해 활성화된다. 표면의 분자는 물질을 감지하는 리셉터로 반응을 억제하는 리셉터와 활성화를 통해 세포 독성을 유발하는 리셉터 두 종류가 있다.
정상 세포는 세포 표면에 주조직적합복합체(MHC-I)라는 단백질을 발현한다. NK세포는 건강한 자가 세포에 대해서는 반응을 강하게 억제해 오작동을 막고 있다.
사람의 MHC를 사람백혈구항원(HLA)이라고 부르기도 한다. 여기서 눈 여겨 봐야 할 것은 HLA 타입 거의 모두가 억제 인자라는 점이다.
박테리아 같은 병원체는 표면에 MHC-I가 없어 NK세포의 활동을 억제할 수 없다. 바이러스에 감염된 숙주 세포나 암세포는 종종 MHC-I를 잃어 NK세포를 '끄지'못하고 공격에 취약해진다.
건강한 세포가 분비하는 콜라젠과 시알산(sialic acid), 세포가 부착하는데 사용되는 카드헤린(cadherin) 등도 NK세포의 공격을 억제하는 억제인자로 작용한다. 이는 중간엽 줄기세포가 NK세포의 공격을 받지 않음을 시사한다. 따라서 추후 정맥 주사 치료에서 중간엽 줄기세포와 NK세포를 혼합해 주사하거나 공배양 상황에서 악영향을 미치지 않을 것으로 기대된다.
이미지 확대보기NK세포 분화 증식 배양에서 도와주는 세포들이 공배양을 통해 보통 수십 배 증식하는 배양에서 최대 400배 가까이 증식했다는 보고가 있다. NK세포는 여러가지의 인터류킨(Interleukin·IL)을 성장, 분화인자로 사용하는데 이는 분명 증식에 도움을 주지만 너무 과하면 향후 어떤 영향을 미칠지 예측하기 어렵다는 점이 문제다.
NK세포와 T세포는 매우 유사하다. 모두 림프구 유형에 속하며 퍼포린과 그랜자임이 포함된 과립을 분비해 표적 세포를 죽인다.
그러나 둘 사이에는 몇 가지 주요 기능적 차이점이 있다. NK세포는 선천적 면역 체계로 특정 항원을 표적으로 삼지 않고 활성화되기 위해 항원 제시(antigen presenting) 과정이 필요하지 않는 반면, 세포독성 T세포는 적응 면역 체계로서 하나의 특정 항원을 표적으로 삼아 항원 제시에 의해 활성화되어야 한다.
이제 임상에서 사용되는 NK세포의 문제점을 돌아볼 필요가 있다. NK세포 치료는 아주 유명한 치료법이지만 암 치료에 사용되는 것만이 정상이다. 항노화 치료 목적으로 건강한 사람에게 배양한 자가 세포를 정맥 주사 하는 방식은 몇 가지 문제점을 안고 있다. 이를 위해서는 다음과 같은 질문들을 검토해야 한다.
1. 정맥 주사된 NK세포가 항노화 또는 재생세포의 기능을 하는가? 항노화는 모든 장기에서 나타날 수 있는 손상을 복구하는 것이고 일단 임파구가 되면 역분화는 거의 일어나지 않으므로 항노화 또는 재생세포의 기능을 기대하기는 어렵다.
2. 외부에서 투입되는 양이 신체에서 생산되는 양을 충분히 보충할 수 있는가? 성인의 혈액과 골수는 모든 백혈구 중 약 5~20%를 차지한다. 자연 상황에서도 혈액 1리터 당 500억 개, 전신에는 3000억 개의 NK세포가 존재할 수 있다. 일반적으로 투입되는 양인 10억 개는 너무 작은 용량이다. 건강한 사람들은 차라리 체내 세포자극 메커니즘을 사용하는 것이 유리하다.
3. 자가 세포를 배양해 투입한 경우 그 효과는 오래 지속되는가? NK세포가 체내에서 수명이 약 2주 정도임을 고려하면 지속적인 효과는 기대하기 어렵다.
4. CAR-T세포로 암치료 하듯 CAR-NK로 암을 치료할 수 있을까? 유전자 조작을 통해 세포독성 세포를 변화시켜 암세포만을 공격하도록 하는 방식은 이미 미국 FDA 승인을 받았고 연구가 활발한 분야다. 그래서 이 질문의 답은 '그렇다'.
5. 자가세포와 타인의 세포 중 어느 것이 더 효과적인가? 어떤 반응이 올지 예측하기 어려운 면역 안정성을 생각하면 당연히 자가세포가 좋겠으나 절대적인 숫자가 부족하고 배양 시간, 비용 등에서 아직 불리한 점이 많아 현재로서는 타인의 세포를 더 많이 사용하고 있다. 그러나 CAR-NK등 유전자 조작과 배양 기술이 발전하면 자가 세포가 더 좋을 수도 있다. 그래서 이 질문에서는 답은 아직 모른다 이다.
6. 배양된 NK세포 정맥주사로 아직 생기지 않은 암을 억제할 수 있을까? 숫자가 1회 500억개 정도로 충분하고 2주에 한 번씩 평생 맞는다면 가능하다. 그러나 그런 배양 기술은 아직 확보되지 않아서 현재로서는 이 질문의 답은 아니다.
세포 치료로서 현재까지의 문헌을 고려해 판단했으나 필자의 주관적인 의견이 혼합됐을 수 있어 면역학 전문가의 관점에서 추가적인 검토가 필요하다.
◆대한줄기세포치료학회 이사장 이희영은 누구?
이미지 확대보기이희영 대한줄기세포치료학회 이사장은 1991년 성형외과 전문의로 의료계에 발을 내디딘 후 지방 성형을 자주 접하면서 당시에는 흔하지 않던 대량 지방이식을 시작했다. 특히 전문의로서 지방조직을 연구하던 중 의대에서 배운 것과는 다소 다른 지방이식에 관한 시각을 갖게 되었다고 한다. 줄기세포치료의 발전과 보급을 위해 2007년 대한줄기세포치료학회를 설립, 동료 의사들과 함께 활발한 학술활동을 펼치고 있다.
이희영 대한줄기세포치료학회 이사장
